华人科学家、耶鲁大学UTC癌症研究教授、免疫学肿瘤学教授、耶鲁大学癌症中心免疫学部联合主任陈列平,因在肿瘤免疫学领域的突破性发现,去年6月与其他四位科学家一起,获得了2017年沃伦·阿尔珀特奖(WarrenAlpertFoundationPrize)。

沃伦·阿尔珀特奖在国际上享有崇高的声誉,30年来,先后有7名诺贝尔奖得主曾获得该奖项。陈列平的主要成就是在全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法。他也成为了继遗传学家简悦威、药学家屠呦呦之后,第三位获得该奖的华人科学家。

不过,对于未来是否有望获得诺奖,陈列平不予置评,他强调还是希望把精力放在研究上。

从农村高考到梅奥诊所

陈列平近几年已经在北京成立了生物医疗公司,也获得了政府的投资。近日在上海举办的一场全球华人科学家创新转化30人高峰论坛上,陈列平对第一财经记者表示:“十几年前我们在做的事情,这个领域根本找不到人一起来做,我想现在的情况也是这样的,我们希望找一些志同道合的人一起来做。”

在一群中国科学家的簇拥之下,陈列平受到了“众星捧月”的待遇。在场的还有中国原创新药的“拓荒人”鲁先平、美国CST中国公司总经理董增军、三元基因总经理程永庆、南方科技大学讲座教授傅新元等。他们给陈列平戴上红色的围巾,站在他们中间合影。陈列平也不吭声,全程乐呵呵地和大家照相。

1977年恢复高考后,陈列平从插队的农村考进福建医科大学学习。1986年从福建医科大学毕业后,陈列平又如愿考入北京协和医学院肿瘤医院研究所攻读硕士。陈列平的硕士同学,在协和医学院群和他并称“二平”的微芯生物总裁鲁先平告诉第一财经记者:“陈列平到今天一直没有改变的一个特点就是,他不是一个特别愿意说的人,大多数时候比较沉默,但每次一旦开口说话,总是很有意思,发人深省,从读书时候就是这样。这说明他一直在不断地问自己问题,是一个非常善于思考的人,而且很低调。这也是他能够坚持并且走向成功的原因。”

鲁先平回忆道,在协和医学院读书的时候,陈列平的年纪要比他们都大很多。“我们当中一部分学生是综合大学考上来的,还有一部分是医科的学生,像陈列平这样的。医科学生都非常勤奋,因为要弥补和综合大学学生的差距。”鲁先平告诉第一财经记者。他还透露道,陈列平是一位出色的运动员,擅长篮球和铅球。

陈列平从90年代初至今,一直致力于免疫细胞共刺激、共抑制机理及肿瘤免疫治疗和免疫疾病治疗的相关研究。1999年至2002年,陈列平教授发现了具有抑制肿瘤免疫反应功能的PD-1/PD-L1通路,并且独自建立了以PD-1/PD-L1通路为靶向的癌症免疫疗法。2006年,陈列平教授发起并协助组织了全球首个用抗体阻断PD-1/PD-L1通路的癌症治疗临床试验,同时开发出以PD-L1 作为生物标记物,通过免疫组化染色检测其表达水平的癌症诊断方法。

在早期的学术界看来,陈列平一直是一位“非主流”的科学家,他从事的科学工作早年也受到很多人的不屑和质疑。而正是因为他的坚持和对自己研究领域的信心,不断地自我反省和思考,才造就了他今天的成功。

陈列平的科研道路并不顺利。在硕士毕业后,他远渡重洋,前往美国德雷塞尔大学(DrexelUniversity)求学,并获得博士学位。他的目标一直是“做真正的科学”。在经过华盛顿大学短暂的博士后训练后,陈列平选择接受美国著名药厂百时美施贵宝公司(BMS)向他抛出的绣球。在这里,陈列平除了专注于免疫学的基础研究外,还把兴趣发展到蛋白和抗体药物研究上。

然而,上世纪90年代中,恰逢各大药厂涌向小分子药物的潮流,特别是伊马替尼(又称格列卫,被用来治疗慢性髓性白血病等疾病)的成功,使得制药领域对小分子药物研发的热情空前高涨。这使得陈列平研究的蛋白和抗体药物部门被BMS砍掉了一大半,留下来的人不管意志如何,都得转向小分子药物方向。

在自己感兴趣的领域受到打击时,陈列平不愿继续随波逐流,他也为公司缺乏基础研究的耐心感到遗憾,于是陈列平选择离开BMS,再次转而投奔学术界。在哈佛大学丹纳法伯癌症研究所(DanaFarberCancerInstitute)和梅奥诊所(MayoClinic)之间,陈列平选择了梅奥诊所。

漫长的PD-1审批之路

梅奥诊所有美国总统“御用医院”之称,陈列平在这里发现了关键分子B7-H1(即PD-L1)及其功能,并发现该分子通路在肿瘤逃逸免疫反应中的作用,他还基于此发展了抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗肿瘤的方法。正是他的这些发现奠定了以后研究和临床应用的基础。

不过,受制于梅奥相对保守的环境以及当时肿瘤免疫治疗不受重视的大环境,陈列平难以在临床上大胆地验证自己的想法。他曾游说梅奥实施PD-1/PD-L1通路治疗肿瘤的I期临床试验,但未能成功。在不得志的情况下,陈列平被迫离开梅奥,远走另一所医学制高地——约翰·霍普金斯大学。

也许正是因为陈列平的离开,梅奥后来在创新方面的态度更加大胆。陈列平曾开玩笑说:“我走了,后面的科学家日子变得好很多,这是好事。”

在约翰·霍普金斯大学,开放的氛围让陈列平能够一展拳脚。2006年,陈列平和SuzanneTopalian等人开始在约翰·霍普金斯大学医院倡导开展PD-1抗体的首次临床试验。2012年,约翰·霍普金斯大学医院、耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展PD-1抗体首次临床试验结果发表。

但是,从临床试验到最后试验结果发表,其中也经历了艰难险阻。首先,根据美国FDA规定,新疗法只能在接受了标准疗法无效的肿瘤患者身上试验,所以PD-1抗体需要攻克其他药物不能攻下的难题。

更大的困难是当时药厂和医院之间因知识产权归属问题产生了纠纷,官司一打就是两年,原因是药厂想要全部的知识产权,而拥有患者的约翰·霍普金斯医学院不同意。

在这个过程中,陈列平做了大量的周旋、妥协的工作,最终双方都做出让步,决定患者的临床数据归所有权企业所有,而患者样本的研究数据归属约翰·霍普金斯大学。

知识产权问题还不是全部。鲁先平向第一财经记者解释道:“癌症免疫治疗的原理,需要先让体内产生免疫反应,然后激活的免疫细胞才能消灭肿瘤,所以要保证病人的身体和肿瘤微环境中留有足够数量的免疫细胞,这是一个非常复杂的过程。”

临床常规使用的化疗对免疫系统有毒副作用。根据最初的免疫治疗方案,第一天给患者化疗药,让T淋巴细胞先被化疗药杀死,第二天再给免疫药。但是由于T细胞都被杀死了,免疫治疗效果大打折扣。陈列平了解到这一情况时,耗时数月仔细分析数据,最终找出了原因。于是他提出必须要以患者体内的T细胞达到正常水平的50%,作为开始临床试验的标准。I期临床试验在2007年始见苗头,2008年宣告成功。

2014年,PD-1抗体(Oppo&Keytruda)得到美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于肿瘤临床治疗,PD-1/PD-L1药物开始大放异彩。在接下来不到3年的时间里,FDA批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物。

在评价陈列平时,董增军对第一财经记者表示:“科学家要有梦想,企业家要有情怀。有梦想,敢为他人先,做别人没有做过的事情;有情怀,才能坚持不懈,最终找到解决问题的方法。如果两者结合起来就更好了。”

“三顾茅庐”攻入中国生物医药市场

PD-1/PD-L1抗体药物在美国大获成功。而早在2008年I期临床试验成功之初,陈列平就想把研究成果带回国分享,但当时很多学者并没有听过这方面的研究。他们认为这项研究样本数量太少,即使实验结果不错,也很难展开。

2012年,陈列平再度尝试借助广东省召集国内外学者回国进行大型科学项目转化研究的契机,回国推广PD-1/PD-L1抗体药物时,经费却被大幅削减了90%,他回国之路又一次受挫。

不过,近年来国内创新药物的研发环境极大地得到改善,资本也蜂拥至免疫疗法相关领域,在这样的背景下,陈列平两三年前在中国成立的公司,也获得了政府的投资。他认为中国在细胞免疫治疗方面必定有弯道超车的可能性。

陈列平对第一财经记者表示:“细胞治疗中国肯定有很多机会,因为中国的治疗跟国际的治疗相比有其特别之处。细胞治疗在中国开始的时候并没有像美国那样,符合一定的安全卫生条件才下可以上临床。上临床的证明和概念都需要包括细胞增长的条件等,这样的话需要投入很多资金。”

不过,陈列平认为,目前的形势已经发生了改变。“细胞治疗有很大的超越可能,唯一的问题就是在细胞治疗方面还是有一些基本的问题要解决,要不然做的东西就是跟着别人在做。”陈列平告诉第一财经记者。

针对近期美国FDA批准的Car-T新疗法,陈列平向第一财经记者表示:“新的概念出现更好,比如细胞治疗还没有在实体瘤上取得很好的效果。这些问题需要一些基本的研究。免疫治疗对抗体的要求高一些,这个部分时间更长,也有技术上的问题,现在因为有了这么大的支持和资金的注入,在政府层面肯定会有大发展。”

鲁先平告诉第一财经记者:“陈列平早年在抗肿瘤免疫领域取得卓越的成绩,现在国内生物医药的创业环境比起十几年前要好得多,过去中国药主要是以仿制为主。最近这几年才开始重视原创药。这个时候华人科学家回国发展,可以说是天时地利人和,赶上了PD-1药物发展的大潮,是非常好的时机。”

在鲁先平看来,陈列平早年在学术方面的积累为他在生命科学方面的成功奠定了坚实的基础。“陈列平在30多岁的时候就在《CELL》上发文章,很早就得到教授的职衔,他在肿瘤免疫领域早就成为了全球的领军人物。”鲁先平对第一财经记者表示。

目前,中国还没有正式获批的PD-1/PD-L1抗体药物。据第一财经记者了解,已经有施贵宝、默克、恒瑞、君实、信达等5家企业递交了申请。“我们也很纳闷,比如施贵宝这样的企业在临床、安全性方面都很有经验,但到现在还没有看到有任何一个新药获批。”不过,基石医药创始人CEO江宁军对第一财经记者表示,预计很快就会有PD-1/PD-L1抗体药物上市了。

新药价值意义大于专利保护

南方科技大学傅新元教授向陈列平提出了一个现实的问题:“现在这么多做PD-1的企业,它们是否要向您支付专利费?比如百济神州的王晓东,他如果上市一个新药,是否要向您付费?这个很重要。”

陈列平曾在私下开玩笑说道:“中国这些做PD-1药的企业,应该要先准备好律师。”针对傅新元的问题,陈列平说道:“中国现在还没有公司上市PD-1新药,还没有开始赚钱,中国所有的PD-1都还没有赚钱,没有赚钱你所有的知识产权保护都不行。你一旦开始赚钱的时候就可以了,我们是有一部分的专利费的。”

不过,陈列平认为,有时候某种疗法虽然实际上有专利的保护,但是当一个药物真正有效的时候,专利保护也不太被人认同。“因为所有的政策并不会因利益而停止。只是说你要尊重发明专利,交钱的计划,这个是知识产权的一个方面。”陈列平告诉第一财经记者。

他同时指出,如果百济神州的PD-1新药上市,可能也需要向他支付专利费。“不过这些企业也在申请自己不同的专利,有一些成功了,有一些没成功,要看企业受多大的保护。一个药如果要开始大发展了,是专利保护的开始,这时考虑的是你这个药是不是更好,而在专利保护期里面要求是另外一回事。”陈列平表示。

从学校到药厂,从医生到科学家,陈列平的选择注定了他的学术生涯高度。不过华人科学家尽管在全球取得骄人的成绩,但过去通常单兵独战。在这样的背景下,美国CST公司联合中国细胞生物学学会为华人科学家颁发了CST卓越创新转化奖。陈列平就是第一位获得该奖项的人物。

针对全球华人科学家还将在哪些领域的创新转化方面有所突破,陈列平表示:“生命科学是一个非常重要的领域,还有很多研究都没有进行充分的探讨,还有很多重要的领域还没有崛起或者刚刚开始。”

陈列平举例称,比如一些很基本的问题,人为什么会衰老?如何能改变人的衰老进程?还有些重要的领域,比如怎么理解人脑的思维过程,或者是人的再生能力。“人的细胞有些是可以再生的,有些则是不会再生的,比如皮肤会不断地更新,但是有些情况是不能再生的,这些不能再生的情况下遇到疾病,怎么办?像心脏,心脏是不能再生的。”陈列平解释道,“一些重要器官不能再生,这些领域还值得我们探讨,也是我们想寻求研究的方向。这些其实是很弱的领域,生命科学方面,人们还是很弱。但这些都是非常重要的领域。”