PD-1肿瘤免疫作为一种广谱抗肿瘤疗法,吸引了国内众多药企纷纷布局,开发各种各样的适应症。作为明星药品,PD-1药物是大分子抗体类生物药的一员。当PD-1遇上小分子药物,会有什么“化学反应”?

第一财经记者获悉,亚盛医药与君实生物(01877.HK)达成一项战略合作协议,双方将针对亚盛医药特有的细胞凋亡抑制蛋白(IAP蛋白)抑制剂APG-1387与君实生物的PD-1单抗特瑞普利单抗的联合用药在中国市场进行临床探索,治疗包括肿瘤(实体瘤与血液瘤),特别是难治性肿瘤、药物耐受性肿瘤等和其他双方另行确定的适应症。

亚盛医药是创新药企,主攻肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域。据记者了解,亚盛医药在研的APG-1387为新一代凋亡蛋白抑制因子(IAP)高效特异性抑制剂,是小分子药物,用于治疗晚期实体瘤及慢性HBV感染。此外,APG-1387是中国首个进入临床试验的IAP靶向药物。

大分子药物(macromolecules),又称生物制品(biologics),是指采用基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等生物材料制备的生物药,广泛应用于癌症、自身免疫疾病等治疗领域。小分子药物作为传统药物,可以口服,能够进入细胞内作用于胞内靶点,而大分子药物一般作用于细胞表面的靶点,抑制蛋白相互作用,特异性强,但一般不能口服,难以进入细胞内。

值得注意的是,临床前研究显示,新型小分子APG-1387联合大分子PD-1抗体显示出较强的抗肿瘤活性,可能增强PD-1阻断治疗的活性,值得进一步开展临床研究。

抗体药经过30多年的发展,已是全球医药市场的重要组成部分,目前大分子生物制药市场(包括重组蛋白类药物)急速增长已突破千万亿美元。以2017年市场表现为例,全球10大最畅销药物中:除2个小分子药物以外,其余8个都是大分子药物,包括6个抗体药物和2个融合蛋白。新型肿瘤免疫调节抗体药物PD-1/PD-L1近年的兴起也带来了新的治疗突破,其中由百时美施贵宝(BMS)研发的第一个针对PD-1的治疗型抗体Oppo(纳武利尤单抗,俗称“0药”),以近60亿美元的销售额上榜Top10。

君实生物自主研发的特瑞普利单抗(商品名:拓益,产品代号:JS001),是国家药监局批准上市的首个国产PD-1,于2018年12月17日获批,用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。拓益在今年2月已经上市。

第一财经记者留意到,特瑞普利单抗此前已经与小分子药物开展联合用药研究。贝达药业(300558.SZ)去年7月曾发公告称,全资子公司卡南吉医药科技(上海)有限公司(下称“卡南吉”)收到国家药监局签发的《药品注册申请受理通知书》,卡南吉新药Vorolanib(CM082)和君实生物新药特瑞普利单抗拟联合用于既往未经治疗的、局部进展或转移性黏膜黑色素瘤的药品临床试验申请,已获得国家药品监督管理局受理。

据悉,CM082可抑制新生血管生成及肿瘤生长,是新一代靶点特异性抗肿瘤小分子靶向新药,注册分类为化学药品1.1类。贝达药业方面表示,疫疗法和靶向疗法联合治疗是贝达新药研发规划中的重要方面,公司具备小分子药物研发方面的优势,与大分子合作有良好的研发基础和开拓未来市场的潜力。

针对此次联合用药的探索,亚盛医药董事长杨大俊对第一财经记者表示:“APG-1387作为单一药物,已在中国和澳大利亚完成临床I期试验,初步显示了其临床安全性和疗效的潜力。基于我们已经进行的临床前研究以及正在美国开展的免疫-肿瘤联合临床研究,APG-1387与特瑞普利单抗的联合使用有望产生较好的协同作用。”

据第一财经记者了解,作为单一药物,APG-1387目前已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验,并正在美国开展与PD-1抗体联合治疗晚期实体瘤的Ib试验。