1993年,上海将现代生物与医药产业列为重点发展的高新技术产业,成立“上海市现代生物与医药产业联席会议”并下设“上海市现代生物与医药产业办公室”,吹响了推动上海生物医药产业发展的号角。

三十年来,上海生物医药产业的定位从重点发展产业到支柱产业,再到三大先导产业之一,从模仿到创新,从跟跑到比肩,砥砺前行,硕果累累;三十年潮奔潮涌,浦江巨变,上海生物医药产业从制造业工业总产值不足50亿元成长为近2000亿元、产业规模近9000亿元的新兴产业;三十年,上海持之以恒推进生物医药产业快速发展,一个“热带雨林”般的世界级生物医药产业集群正在加快成型。

如今,我们一同回顾这段“三十而励”的历程,回望一件件鲜活的往事、一段段跋涉的时光,再一同为正在奔赴的明天追问,是何以在大势中驰骋纵横,是何以在大潮中汇成上海。

刘彦君:一名医者的三十年新药求索

1983年,刘彦君进入第二军医大学(现海军军医大学)求学,师从“中国肝胆外科之父”吴孟超院士,称得上是一名“根正苗红”的医者。

博士期间他被派驻美国开展科研,那一代医药人对于“中国人,做中国药”的执念,使他回国后放下手术刀“弃医从药”。在辗转任职了复旦张江和上药集团之后,于知天命之年在宝山创办了宝济药业。作为一名经历上海生物医药产业的崛起,走过中国药从“模仿式创新”到原研创新发展全程的三十年老兵,他的情怀、理想、愿景,和跋涉不息的身影,使今天的我们能够领略在那个筚路蓝缕的草创时代,时代给予第一批本土生物医药人的鲜明烙印,并洞悉那个使上海生物医药产业得以在短短三十年间便比肩国际一流的内在动因。

医师走上药师路

大医精诚,医者仁心。60后的宝济药业董事长刘彦君原本走的是医师之路。1983年,刘彦君以优异成绩考取第二军医大学海军医学专业,而后师从被誉为“中国肝胆外科之父”的吴孟超院士,完成了外科学专业硕士和博士的学习。博士在读期间,他以访问学者的身份前往美国加州圣地亚哥Sidney Kimmel肿瘤中心,开展了为期三年的肿瘤分子生物学研究。

回忆起这段年轻时宝贵的求学经历,刘彦君仍掩饰不住内心的激动,他说他最初的梦想就是成为吴老那样的一代名医。然而几年的临床外科实践让刘彦君发现,肝癌、胰腺癌、胆管癌这些手术即便很成功,但是患者的总体生存期并没有得到改善,况且肝胆外科的手术非常复杂,赶超集大成者的导师吴院士是后来者们几乎无法完成的任务。在每天庞大的探访名医的病患群体中,真正能获得手术机会且能在手术中受益的个体非常有限。

在美国从事分子生物学研究的那段时间里,抗体药物、基因疗法等生物医药领域的新技术在肿瘤治疗中开始崭露头角,并显示出巨大的发展潜力。刘彦君思考,如果能成功开发一款新药,量产后惠及所有适用的患者,则可以满足手术难以满足的临床需求,普惠病人。从美国归国后,刘彦君重新思考了自己的人生方向,决定脱下军装投身新药研发。

时间来到1996年8月,国家科学技术委员会、卫生部、国家医药管理局和上海市人民政府在张江高科技园区正式挂牌建设“国家上海生物医药科技产业基地”,全力把张江高科技园区打造为中国生物医药产业发展的重要示范园区。基于临床实践经验与对生物技术手段的理解,刘彦君加入了刚刚成立不久的复旦张江生物医药有限公司,搭建了基因工程药物开发平台和临床研究团队,并完成了数个产品的开发。2013年,一个偶然的机会,刘彦君加入上海医药集团担任副总裁兼中央研究院院长,分管整个集团200多家子公司的产品研发。

上药集团是国内最顶尖的医药公司之一,也是上海最大的国有药企。在上药集团,刘彦君负责中药、化学药、抗体药物、溶瘤病毒、细胞治疗领域的产品开发,在美国建立研发中心并参与全球引进创新药物。刘彦君说,他是幸运的,在年富力强、想干事业的时候能有一个大的平台使所学有用武之地。他说,那时他每天关心的就只有一件事——能不能把想象中的药做出来。

潜心求索、理想主义、报效国家,是刘彦君这代人的写照。从医转药,再到后来的发展历程,都能透露出这种革命者般的浪漫理想主义精神。

不一样的创新路

进入新世纪的中国,医药产业已经成功跨越了仿制药阶段,基本解决了药物可及性问题,转而向创新药发起了攻坚。但刚从仿制药阶段转型起步的中国创新药,依然处在“模仿式创新”的阶段,也就是说,当时的创新药的新机制大多来自国外的Nature、Science、Cell等期刊的新进展以及国外公司的临床研究。往往在国外得到临床验证以后,中国企业再进行跟上,所以针对同一个靶点可能会有几十家药企同时在做研究的情况。虽然各自都能取得一定的突破或创新,但本质上是同质的。因此在相当长的一段时间内,全球创新药视野下的中国创新药研发,依然存在着原创缺乏、转化薄弱、同质化竞争严重的问题。

当时很多志在突破的中国医药人都看到了这一困境,“中国人要做中国药”成了这一批人的共同理想。在具体做法上,各人又有各自的思路。在刘彦君看来,国内的新药创新研发“就像当年中国革命实践一样,要从中国革命的具体情况出发,而不是照搬照抄国外的新药研发模式。”而他认为其中的关键,便是医疗市场的接受度问题。

“实际上,国外的很多好药背后往往是靠着高价支撑。中国作为社会主义国家有着独特的医保支付体系,是一个让更广大的人群负担得起的支付体系。因此,从新药研发之初,就要想尽办法用更优的技术手段,更具规模的生产方式降低新药的成本,这样即便把药价降到白菜价,药企也照样能挣钱,这样才更符合治病救人的本质。”因此,他认为,新药研发不能完全照搬西方,“需要反对教条主义、反对本本主义。”

在国有企业掌舵研发,更多的是需要考虑全局性的问题。要想实现具有冒险性的个人想法,就需要有新的舞台。当意识到这些,年过半百的刘彦君选择跳出国企平台,开启全新的创业历程。

为解决成本、生产、物流的问题,他把创立的新公司设在了上海市宝山区的北上海生物医药产业园。公司命名为“宝济药业”,其中“宝”即是创业地“宝山”,“济”意为悬壶济世、兼济天下的理想,英文名“Bao Pharma”。

艰难道路获突破

刘彦君把宝济的业务目标设定为要做行业升级换代的产品。他从中国的临床实际需求出发,设定了透明质酸酶和免疫球蛋白降解酶两个主研项目。它们有望解决聚焦于目前困扰行业已久的来自动物脏器的生化药物的瓶颈问题。

刘彦君说,这一领域存在较高的技术门槛,所以很少有人愿意坐这个冷板凳。如果能通过合成生物学手段改造底盘细胞,将一些难以表达的酶制备出来,减小规模降低能耗,可制造出更安全、更有效、更便宜的好产品。随着产品安全性的提高,其应用场景也会随之扩大,进而实现“换代升级”。

技术是需要反复摸索、不断试错的,在开始阶段,刘彦君团队也走了很多弯路。所幸的是,宝济目前已经获得了可喜的阶段性成果。其中透明质酸酶已经完成了III期临床试验。刘彦君举了一个具体的例子描述它所带来的变化。他说,目前很多抗体药加静脉输液需要3-5个小时,甚至长达7-8个小时,不仅患者费时,还占用医院空间和医护资源,过长时间的输液还会提高严重输液反应出现的概率,不少老人小孩静脉不明显,还会有注射困难的问题。如果病人在输液中结合透明质酸酶的使用就可以变静脉为皮下输液,输液时间只需几分钟,可带来非常显著的临床价值、经济价值和社会价值。

刘彦君说,“我们相信未来合成生物学的介入,既能满足大批量药品生产的需求,又能满足绿色低碳要求。我们的定位是小规模大批量,将单个细胞表达目的蛋白药物的产量提高10倍、20倍,从而使得能耗和绿色低碳都能达到先进的标准要求。在上海做出更有全球竞争力的产品。”

“坚持和野心,成就商业梦想”,这是2017年上映讲述麦当劳创业史的电影《大创业家(The Founder)》对麦当劳实际“创始人”雷·克洛克的成功总结。这个电影深深影响了创业初期的刘彦君。他说,“对于企业家来说,野心非常重要。做企业一定要有更具野心的目标和更大的愿景。”

刘彦君对宝济药业的期望是成为中国最好的生物医药公司之一。目前宝济已经成为宝山生物医药领域合成生物学的龙头,但未来的目标是成为上海、全国乃至全球生物医药领域合成生物学的源头加龙头。刘彦君笑称,“宝山有个宝钢BAOSTEEL,在改革开放前40年鼎鼎有名。希望未来的40年,Bao Pharma能够成为宝山的一张名片。”

跋涉不负正逢时

作为一名在上海生物医药领域耕耘三十多年的老兵,最让刘彦君感怀的还是上海整个生物医药产业今非昔比的巨大变化。

他以早年做的抗体药物举例,“当时,美国率先获得工程技术方面的突破,已经陆续上市多个产品。而我国起步较晚,2002年,我曾主持一项抗体药物大规模发酵和制备技术的国家863项目,验收指标是每升表达量超过1克,当时觉得这个指标已经很了不起了。而现在张江做抗体药物的公司,基本上都能轻松达到每升5克以上。我们目前在生产制备方面已没有任何限制和困难。这种在短短时间内的巨大提升,使我对上海生物医药的未来更有信心。”

刘彦君说,使他最欣慰的是,他们那一代生物医药工作者,没有辜负时代。回顾这30年,他见证了上海生物医药产业的飞速发展,有了更加完整的上下游产业链体系,更加密切的全球合作,一个又一个的基因工程难关被攻克,一个又一个第一被创造。

包括与宝山的相逢,也是恰逢其时,“来早了可能也不行,来晚了可能赶不上。”

他说,众所周知张江土地紧张,少有工业用地。所以,之前很多的医药企业只能在张江研发,被迫要转到外地生产。而近年,上海推动“张江研发+上海制造”,布局了上海生物医药“1+5+X”产业空间,宝济所在的北上海生物医药产业园便位列五个市级特色生物医药产业园区之一。为支持区域内生物医药产业发展,2022年宝山区还推出了扶持力度全国领先的生物医药专项政策2.0版。作为政策叠加的最早的一批受益者,宝济获得了包括市“十四五”重大战略新兴产业和宝山经委战略新兴产业等项目的支持,使宝济得以顺利跨过了企业初创的关键期快速成长,也成为了上海“好项目不缺土地、好团队不缺资源”的又一例证。

展望未来,刘彦君说出了他“2个F和3个L”的制药理念:Faith and Focus,即信念和聚焦;3个L指,Large-scale(大规模)、for Large population(为广大的人群)、with Low price(低价)。“通过规模化的制造来满足更多患者的需求,做让人人都能负担得起的新药”,这是他的制药初心。他说也只有这样,才不辜负这一切都刚刚好的时代。